Der er hurtigt voksende interesse i at bruge mTOR-hæmmere til at fremme sund aldring og behandle, forsinke eller vende mange aldersrelaterede sygdomme.
Mens der er stærke beviser i dyr for, at rapamycin kan forlænge levetid og sund aldring, mangler der stadig mange stærke studie for dets effekt hos mennesker.
Forskere siger, at der er meget arbejde forude for at bringe mTOR-hæmmere ind i klinikken for aldersrelaterede tilstande.
Samlet set forventer vi, at forskere snart vil kunne afgøre, om læger sikkert og effektivt kan bruge mTOR-hæmmere. Der er mange ubesvarede spørgsmål, men de kommende år vil sandsynligvis bringe en række nye resultater, der kan kaste lys over mTOR-hæmning som en terapi for aldersrelaterede tilstande.
Baseret på forskning i både dyr og mennesker, kan rapamycin og dets derivater, kaldet rapaloger, have potentielle fordele for at mildne eller bremse aldersrelaterede tilstande. Disse fordele strækker sig over en række organsystemer og tilstande. (Nature.com)
Hvad er Rapacycin?
Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) er et protein kinase, der styrer vækst og stofskifte i celler.
Rapamycin er en stof, der hæmmer mTOR på en allosterisk måde, hvilket betyder, at det ændrer mTOR’s form og dermed dets funktion.
At hæmme mTOR kan have flere potentielle fordele i behandlingen af forskellige sygdomme. For det første kan det bremse væksten af kræftceller, da mTOR spiller en central rolle i cellecyklus og vækst. Dette gør det til et attraktivt mål for kræftbehandling. For det andet har mTOR-inhibitorer vist sig at forbedre immunsystemets funktion, især i ældre individer. Det kan potentielt øge effektiviteten af vacciner og nedsætte infektionsrater. For det tredje kan mTOR-hæmning også have en rolle i behandlingen af autoimmune sygdomme, da det kan dæmpe overdreven immunrespons. Endelig er der forskning, der tyder på, at mTOR-hæmning kan forlænge levetiden i visse dyremodeller, hvilket åbner op for spændende muligheder inden for aldringsforskning.1
Hvad er mTOR inhibitors?
mTOR-inhibitorer er en klasse af lægemidler, der blokerer aktiviteten af et protein kaldet mTOR.
Proteinet mTOR spiller en central rolle i reguleringen af cellecyklus, vækst og overlevelse.
Inhibitor er engelsk og betyder “at hæmme” eller “reducere effekten”. Så klassen af mTOR-inhibitorer kan nedsætte effekten af cellecyklus, vækst og overlevelse.
Specifikt kan de bremse væksten af visse typer kræftceller og have en effekt på autoimmune sygdomme.
Forskning om Rapamycin i mennesker
Givet den omfattende data vi har fra dyr, der bekræfter, at mTOR-hæmning forlænger levetid og sund aldring, er der stor interesse i at afgøre, om mTOR-hæmmere vil have fordele for menneskelig aldring.
Rapamycin og dets derivater, kaldet rapaloger, er godkendt til brug i patienter med transplantation og kræft. De har dog betydelige bivirkninger, såsom mavesår, forhøjede lipidniveauer i blodet og nedsat sårheling. Derudover kan de hæmme immunfunktionen, hvilket øger risikoen for infektioner og visse kræftformer.2
Kliniske forsøg har dog vist, at lavere eller periodiske doser af mTOR-hæmmere kan forbedre funktionen af aldrende organsystemer eller mindske aldersrelaterede sygdomme hos mennesker. For eksempel viste et forsøg med 218 voksne på 65 år eller ældre, at lavdosis everolimus forbedrede immunresponsen til influenzavaccination. Et andet forsøg med 264 voksne bekræftede, at lavdosis mTOR-hæmmerbehandling ikke kun forbedrede influenzavaccinationsresponsen, men også reducerede infektionsraten generelt.3
Der er også blevet udført forsøg med lokal administration af rapamycin i huden. Deltagerne oplevede en signifikant reduktion i antallet af aldrende celler og forbedringer i hudens udseende, uden at rapamycin blev fundet i blodet.4
Sammenfattende tyder kliniske forsøg på, at mTOR-hæmmere har potentiale til sikkert at forbedre funktionen af aldrende organsystemer og mindske aldersrelaterede sygdomme hos mennesker. Dog er yderligere forskning nødvendig for at bekræfte disse resultater og forstå de langsigtede effekter og sikkerhedsprofilen for disse lægemidler.
Forskning om Rapamycin i dyr
Flere forskningsgrupper har studeret effekten af rapamycin på musers levetid.
Det begyndte med en banebrydende undersøgelse fra National Institute on Aging Interventions Testing Program (NIA ITP) i 2009. Undersøgelse viste, at rapamycin forlængede levetiden for genetisk forskelligartede mus. Siden da har yderligere studier bekræftet denne effekt. 5
Det interessante er, at rapamycin har vist sig at være en utrolig effektiv geroprotektiv intervention. Det betyder, at det er utrolig effektivt til at beskytte mod aldringsprocessen.
I alle studierne blev der observeret en forlængelse af levetiden i en eller flere doseringsgrupper.
Kvindelige mus havde typisk større fordele end de mandlige ved samme dosis af rapamycin.
En anden vigtig pointe er, at rapamycin også virker, selv når behandlingen først starter sent i musenes liv, omkring 20 måneder gamle. Det svarer til en 60-årig person.6
En anden stor undersøgelse fokuserer på effekten af rapamycin på hunde. Da hunde deler miljø med mennesker og udvikler mange af de samme aldersrelaterede sygdomme, er de en interessant model. En lille pilotundersøgelse fandt ingen statistisk signifikante bivirkninger, men forbedringer i hjertefunktionen blev observeret. Et større studie med mellemaldrende, store hunderacer er planlagt til at blive afsluttet i 2023.7
Rapamycin har vist lovende resultater i forskellige dyremodeller for både aldring og sygdom. Det åbner op for muligheden for, at det også kunne have potentiale i behandlingen af aldersrelaterede sygdomme hos mennesker. Dog er yderligere forskning nødvendig for at bekræfte disse resultater.
Hvad er mTOR?
mTOR står for “mammalian Target of Rapamycin”. Det er et protein, der spiller en nøglerolle i mange cellulære processer i kroppen.8
Når mTOR er aktivt, fremmer det celle vækst og deling. Det gør det ved at aktivere andre proteiner og signalveje, der styrer disse processer.
- Dette er især vigtigt i konteksten af kræft, hvor ukontrolleret celle vækst er et stort problem.
Men mTOR er ikke kun relevant i forhold til kræft. Det har også en rolle i immunsystemet og stofskiftet.
For eksempel kan det påvirke, hvordan kroppen reagerer på næringsstoffer og energi.
Hvad gør mTOR?
Rapamycin (TOR) er et meget velbevaret enzym kaldet serin/threonin kinase, der styrer celle vækst og stofskifte.
TOR blev først opdaget i gær men findes i alle eukaryote organismer, inklusive planter, orme, fluer og pattedyr. M’et i mTOR står for “mammalian,” hvilket betyder pattedyr på dansk. Så mTOR er en forkortelse for “mammalian Target of Rapamycin.” Det er den version af TOR-proteinkomplekset, der findes i pattedyr, inklusive mennesker.
Det reagerer på forskellige signaler som næringsstoffer, vækstfaktorer, celleenergi og stress.
TOR findes i to forskellige komplekser: TORC1 og TORC2.
- TORC1 i pattedyr (mTORC1) er følsom over for rapamycin og indeholder forskellige proteiner som mTOR, raptor og mLST8. Denne kompleks styrer celle vækst ved at regulere processer som oversættelse af RNA, transkription, ribosomdannelse, næringsstoftransport og autofagi (en form for celleoprensning).
- TORC2 er ufølsom over for rapamycin og indeholder proteiner som mTOR, rictor, mSIN1, PRR5 og mLST8. Denne kompleks styrer celle vækst ved at regulere aktin-cytoskelettet, som er vigtigt for cellestrukturen.9
TORC1-komplekset
TORC1-komplekset er en central regulator for mange cellulære processer, der er afgørende for celle vækst og overlevelse. Her er hvordan det fungerer i forskellige aspekter:
- Oversættelse af RNA: TORC1 fremmer syntesen af proteiner ved at aktivere maskineriet, der oversætter RNA til protein. Dette er grundlæggende for celle vækst, da proteiner er byggestenene i cellen.
- Transkription: TORC1 regulerer også transkriptionen, processen hvor DNA omskrives til RNA. Dette er første skridt i produktionen af nye proteiner og er derfor vigtig for celle vækst.
- Ribosomdannelse: Ribosomer er de cellulære “fabrikker” der producerer proteiner. TORC1 stimulerer dannelsen af nye ribosomer, hvilket øger cellens kapacitet til at lave proteiner.
- Næringsstoftransport: TORC1 hjælper med at regulere transporten af næringsstoffer ind i cellen. Når der er tilstrækkelige næringsstoffer, kan TORC1 aktivere signalveje, der fremmer celle vækst.
- Autofagi: Dette er en proces, hvor cellen “renser op” ved at nedbryde beskadigede eller unødvendige komponenter. Ironisk nok kan TORC1 hæmme denne proces, da autofagi ofte sænker vækst og fremmer overlevelse under stress.
Samlet set koordinerer TORC1 disse forskellige processer for at sikre, at cellen vokser og deler sig på en kontrolleret måde. Det er derfor et vigtigt mål for forskning og medicinsk behandling i forhold til mange sygdomme, herunder kræft og aldersrelaterede tilstande.
Kilder
- Benjamin, D., Colombi, M., Moroni, C., & Hall, M. N. (2011). Rapamycin passes the torch: a new generation of mTOR inhibitors. Nature reviews Drug discovery, 10(11), 868-880. ↩︎
- Mannick, J. B., & Lamming, D. W. (2023). Targeting the biology of aging with mTOR inhibitors. Nature Aging, 1-19. ↩︎
- Mannick, J. B., Morris, M., Hockey, H. P., Roma, G., Beibel, M., Kulmatycki, K., Watkins, M., Shavlakadze, T., Zhou, W., Quinn, D., Glass, D. J., & Klickstein, L. B. (2018). TORC1 inhibition enhances immune function and reduces infections in the elderly. Science translational medicine, 10(449), eaaq1564. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aaq1564 ↩︎
- Chung, C. L., Lawrence, I., Hoffman, M., Elgindi, D., Nadhan, K., Potnis, M., Jin, A., Sershon, C., Binnebose, R., Lorenzini, A., & Sell, C. (2019). Topical rapamycin reduces markers of senescence and aging in human skin: an exploratory, prospective, randomized trial. GeroScience, 41(6), 861–869. https://doi.org/10.1007/s11357-019-00113-y ↩︎
- Harrison, D. E., Strong, R., Sharp, Z. D., Nelson, J. F., Astle, C. M., Flurkey, K., Nadon, N. L., Wilkinson, J. E., Frenkel, K., Carter, C. S., Pahor, M., Javors, M. A., Fernandez, E., & Miller, R. A. (2009). Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature, 460(7253), 392–395. https://doi.org/10.1038/nature08221 ↩︎
- Harrison, D. E., Strong, R., Sharp, Z. D., Nelson, J. F., Astle, C. M., Flurkey, K., Nadon, N. L., Wilkinson, J. E., Frenkel, K., Carter, C. S., Pahor, M., Javors, M. A., Fernandez, E., & Miller, R. A. (2009). Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature, 460(7253), 392–395. https://doi.org/10.1038/nature08221 ↩︎
- Creevy, K. E., Akey, J. M., Kaeberlein, M., Promislow, D. E. L., & Dog Aging Project Consortium (2022). An open science study of ageing in companion dogs. Nature, 602(7895), 51–57. https://doi.org/10.1038/s41586-021-04282-9 ↩︎
- Sabers, C. J., Martin, M. M., Brunn, G. J., Williams, J. M., Dumont, F. J., Wiederrecht, G., & Abraham, R. T. (1995). Isolation of a protein target of the FKBP12-rapamycin complex in mammalian cells. The Journal of biological chemistry, 270(2), 815–822. https://doi.org/10.1074/jbc.270.2.815 ↩︎
- Hall M. N. (2008). mTOR-what does it do?. Transplantation proceedings, 40(10 Suppl), S5–S8. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2008.10.009 ↩︎